DOTA-Pentixafor;示踪、成像配体

DOTA-Pentixafor 相关信息文档

一、基础信息

1. 名称

英文名称：DOTA-Pentixafor

中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸 - Pentixafor（通常简称为 DOTA-Pentixafor，其中 DOTA 为 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸的缩写，Pentixafor 为特定靶向多肽部分）

2. 氨基酸序列相关

氨基酸序列（中文）：精氨酸 - 精氨酸 - 亮氨酸 - 赖氨酸 - 半胱氨酸（注：Pentixafor 多肽部分核心序列，DOTA 为螯合剂，不属于氨基酸序列范畴，通常通过连接臂与多肽的半胱氨酸等氨基酸残基结合）

单字母序列：RRLLC（此为 Pentixafor 多肽部分的单字母序列，完整的 DOTA-Pentixafor 分子中，DOTA 通过化学连接方式与该多肽序列相连，一般表示为 DOTA-RRLLC）

三字母序列：Arg-Arg-Leu-Lys-Cys（同样为 Pentixafor 多肽部分的三字母序列，完整分子表示为 DOTA-Arg-Arg-Leu-Lys-Cys）

3. 理化性质

分子量：完整的 DOTA-Pentixafor 分子分子量约为 980-1000 Da（具体数值因连接臂结构及合成工艺略有差异，其中 DOTA 分子量约为 386.4 Da，Pentixafor 多肽部分分子量约为 580-590 Da，两者结合后总分子量扣除连接过程中脱去的小分子（如 H₂O）后可得）

分子式：C₄₆H₈₀N₁₈O₁₄S（参考常见合成工艺下的分子结构，具体可能因连接方式不同存在细微差异，需以实际合成产物的质谱分析结果为准）

等电点（pI）：约为 9.5-10.5（因分子中含有多个碱性氨基酸残基（精氨酸、赖氨酸），碱性基团数量多于酸性基团，故等电点呈碱性，具体数值可通过等电聚焦电泳或软件（如 ProtParam）预测得出）

CAS 号：目前尚无统一且广泛认可的 CAS 号（由于该化合物为人工合成的靶向示踪剂，不同实验室或生产厂家的合成工艺略有差异，导致分子结构细节可能存在微小不同，暂未形成统一的 CAS 登记信息，如需特定批次的 CAS 号，需向合成方或供应商咨询）

二、结构信息

DOTA-Pentixafor 分子由两部分核心结构通过共价键连接构成，具体如下：

DOTA 部分：即 1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸，其结构核心为一个 12 元环，环上含有 4 个氮原子，每个氮原子分别连接一个乙酸基团（-CH₂COOH）。该部分具有极强的金属离子螯合能力，尤其能与放射性金属离子（如⁶⁸Ga、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu 等）形成稳定的六元环螯合物，且螯合后分子结构稳定，在体内不易发生金属离子解离，这是其作为示踪、成像配体的关键结构基础，可通过螯合放射性金属离子实现成像或治疗功能。

Pentixafor 部分：为一段五肽，序列为 Arg-Arg-Leu-Lys-Cys（RRLLC）。该多肽序列具有特定的空间结构，其表面的氨基酸侧链（如精氨酸的胍基、赖氨酸的氨基）能够与靶细胞膜上的特定受体（CXCR4 趋化因子受体）发生特异性结合。其中，半胱氨酸（Cys）的巯基（-SH）是重要的反应基团，通常通过马来酰亚胺等连接臂与 DOTA 部分的氨基或羧基发生化学反应，形成稳定的共价键，从而将 DOTA 螯合剂与 Pentixafor 靶向多肽连接为一个整体分子。

连接方式：常见的连接方式为通过 Pentixafor 多肽中半胱氨酸的巯基与 DOTA 衍生物（如 DOTA-NHS 酯、DOTA - 马来酰亚胺等）反应。例如，DOTA - 马来酰亚胺中的马来酰亚胺基团可与半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成反应，形成稳定的硫醚键，从而实现 DOTA 与 Pentixafor 的连接，连接后分子整体呈线性或轻度折叠结构，既保证了 DOTA 部分的螯合能力，又不影响 Pentixafor 部分与 CXCR4 受体的特异性结合。

三、作用机理

DOTA-Pentixafor 作为示踪、成像配体，其作用机理主要基于 “受体靶向结合 - 放射性核素成像” 的协同作用，具体过程如下：

靶向结合：Pentixafor 多肽部分的特定空间结构使其能够与细胞表面的 CXCR4 趋化因子受体发生高度特异性、高亲和力的结合。CXCR4 受体在多种肿瘤细胞（如淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌等）表面高表达，而在正常组织细胞表面表达量较低。当 DOTA-Pentixafor 进入体内后，会通过血液循环到达全身各组织器官，随后通过被动扩散或主动运输到达靶组织区域，其 Pentixafor 部分与靶细胞表面的 CXCR4 受体特异性结合，形成受体 - 配体复合物，从而实现对靶细胞的特异性识别和富集。

示踪与成像：DOTA 部分预先螯合了具有放射性的金属离子（如常用于正电子发射断层显像（PET）的⁶⁸Ga），该放射性金属离子在体内会持续发射特定能量的射线（如正电子）。当 DOTA-Pentixafor 与靶细胞结合并富集后，其携带的放射性核素所发射的射线会被体外的成像设备（如 PET 扫描仪）探测到。成像设备将探测到的射线信号转化为数字化图像，通过对图像的分析和处理，能够清晰显示出靶组织（如肿瘤病灶）的位置、大小、形态以及 CXCR4 受体的表达水平，从而实现对疾病的诊断、分期以及治疗效果的监测。此外，若螯合的是具有治疗作用的放射性核素（如 ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y），在实现成像的同时，还可通过放射性核素释放的射线对靶细胞产生杀伤作用，达到靶向治疗的目的，即 “诊疗一体化”。

四、研究进展

1. 肿瘤诊断领域

在血液系统肿瘤诊断中，DOTA-Pentixafor 已被广泛研究用于淋巴瘤和白血病的诊断。研究表明，淋巴瘤细胞（尤其是套细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）表面 CXCR4 受体高表达，采用⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor 进行 PET 成像，能够准确识别淋巴瘤病灶，包括原发灶、淋巴结转移灶以及骨髓浸润灶，其诊断灵敏度和特异性均高于传统的 CT、MRI 等影像学检查。例如，在一项针对复发难治性淋巴瘤患者的研究中，⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET 成像对病灶的检出率达到 90% 以上，且能够发现传统影像学未察觉的微小病灶。

在实体瘤诊断方面，DOTA-Pentixafor 在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤的诊断中也取得了显著进展。对于乳腺癌患者，⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET 成像可用于评估肿瘤的 CXCR4 表达状态，而 CXCR4 表达水平与乳腺癌的侵袭性、转移潜能密切相关，因此该成像技术不仅能实现肿瘤的定位诊断，还能为临床治疗方案的选择（如是否采用抗 CXCR4 靶向治疗）提供重要参考。在肺癌诊断中，该配体可用于区分肺内良恶性结节，恶性结节通常表现为 CXCR4 高表达，⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET 成像可通过结节的放射性摄取程度辅助判断结节性质，减少不必要的有创活检。

2. 肿瘤治疗领域

随着 “诊疗一体化” 理念的发展，DOTA-Pentixafor 在肿瘤靶向治疗中的研究也逐步深入。研究人员利用 DOTA 对放射性治疗核素（如 ¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y）的螯合能力，制备了 ¹⁷⁷Lu-DOTA-Pentixafor 和⁹⁰Y-DOTA-Pentixafor 等放射性药物，用于 CXCR4 高表达肿瘤的靶向放射性核素治疗。在动物实验中，向 CXCR4 高表达的肿瘤模型小鼠体内注射 ¹⁷⁷Lu-DOTA-Pentixafor 后，药物能够特异性富集于肿瘤组织，通过释放 β 射线杀伤肿瘤细胞，显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，且对正常组织的毒性较低。目前，部分临床研究已初步开展，在针对复发难治性 CXCR4 高表达淋巴瘤患者的临床试验中，¹⁷⁷Lu-DOTA-Pentixafor 治疗后患者的客观缓解率达到 50% 以上，且未出现严重的毒副作用，显示出良好的临床应用前景。

3. 其他疾病研究领域

除肿瘤领域外，DOTA-Pentixafor 在炎症性疾病、心血管疾病等领域的研究也在逐步探索。在炎症性疾病中，CXCR4 受体在炎症部位的免疫细胞（如中性粒细胞、单核细胞）表面表达增加，⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET 成像可用于炎症部位的定位和活性评估，例如在类风湿关节炎患者中，该成像技术能够清晰显示关节滑膜的炎症程度，为疾病活动度判断和治疗效果监测提供依据。在心血管疾病中，研究发现 CXCR4 受体与心肌梗死后的心肌修复过程相关，⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor 成像可用于评估心肌梗死后 CXCR4 阳性细胞的募集情况，为研究心肌修复机制和开发相关治疗药物提供影像学工具。

五、溶解与保存

1. 溶解方法

溶剂选择：DOTA-Pentixafor 易溶于水和磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.2-7.4），难溶于有机溶剂（如甲醇、乙醇、二甲基亚砜（DMSO）等）。在实验室或临床应用中，通常优先选择无菌注射用水或 PBS 作为溶解溶剂。

溶解操作：取适量 DOTA-Pentixafor 粉末（或冻干品）置于无菌离心管中，按照所需浓度加入预冷的无菌注射用水或 PBS，轻轻振荡离心管（避免剧烈振荡导致分子结构破坏），室温放置 5-10 分钟，待粉末完全溶解后，可通过 0.22 μm 无菌滤膜过滤除菌（如需用于体内实验或临床应用），得到澄清的 DOTA-Pentixafor 溶液。若溶解过程中出现少量不溶物，可适当提高溶剂温度（不超过 37℃）或轻轻超声处理（功率不超过 100 W，时间不超过 5 分钟），以促进溶解，但需注意避免高温或长时间超声导致分子降解。

2. 保存条件

短期保存（1 周内）：溶解后的 DOTA-Pentixafor 溶液应置于 4℃冰箱中避光保存，且保存时间不宜超过 7 天。保存期间需密封容器，防止溶液挥发或受到微生物污染，同时避免反复冻融（反复冻融会导致分子聚集或降解，降低其活性）。

长期保存（数月至数年）：未溶解的 DOTA-Pentixafor 粉末（或冻干品）应置于 - 20℃或 - 80℃冰箱中避光、密封保存，同时需放置在干燥器中或加入干燥剂（如无水氯化钙），防止吸潮。在该条件下，未溶解的粉末可稳定保存 1-2 年。若需长期保存溶解后的溶液，可将其分装为小体积（如 10 μL、50 μL），置于 - 80℃冰箱中避光保存，冻存后的溶液可稳定保存 6-12 个月，但解冻后应立即使用，不得再次冻存。

特殊注意事项：若 DOTA-Pentixafor 已螯合放射性核素（如⁶⁸Ga），其保存条件需严格遵循放射性物质管理规定，通常应在铅屏蔽容器中保存，且需根据放射性核素的半衰期尽快使用（如⁶⁸Ga 的半衰期约为 68 分钟，螯合后的⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor 溶液应在制备后 1-2 小时内使用），避免因放射性核素衰变导致成像效果下降或增加辐射风险。

六、相关多肽

DOTA-Pentixafor 的相关多肽主要为与 Pentixafor 序列相似或具有相同靶向 CXCR4 受体功能的多肽，以及用于对比研究或结构优化的多肽衍生物，常见的相关多肽如下：

CXCR4 靶向多肽衍生物

T140：一种人工合成的 CXCR4 受体拮抗剂，序列为 Ac-Tyr-Arg-Arg-Ile-His-Pro-Phe-Glu-Thr-Leu-Cys-Thr-Arg-Gly-Lys-Arg-NH₂，分子量约为 1800 Da。与 Pentixafor 相比，T140 序列更长，与 CXCR4 受体的亲和力更高，常被用作 DOTA-T140 等示踪配体的靶向部分，用于肿瘤成像和治疗研究，其作用机理与 DOTA-Pentixafor 类似，均通过与 CXCR4 受体结合实现靶向富集。

AMD3100（普乐沙福）：虽不属于多肽类化合物（为小分子化合物），但作为经典的 CXCR4 受体拮抗剂，常与 Pentixafor 一同用于 CXCR4 靶向研究。AMD3100 可竞争性结合 CXCR4 受体，阻止 Pentixafor 与受体结合，因此在 DOTA-Pentixafor 的特异性验证实验中，常使用 AMD3100 作为阴性对照，以证明 DOTA-Pentixafor 对 CXCR4 受体结合的特异性。

Pentixafor 结构修饰多肽

RRLLC-NH₂：为 Pentixafor 多肽的酰胺化衍生物，在 Pentixafor 序列（RRLLC）的 C 端进行酰胺化修饰（-NH₂），可提高多肽的稳定性，减少体内酶解作用，其与 CXCR4 受体的亲和力与原始 Pentixafor 多肽相近，常被用于 DOTA-Pentixafor 的结构优化研究，以改善其体内药代动力学性能。

DOTA-RRLLK：将 Pentixafor 多肽中的半胱氨酸（Cys，C）替换为赖氨酸（Lys，K），通过赖氨酸的氨基与 DOTA 连接，形成 DOTA-RRLLK。该衍生物保留了与 CXCR4 受体的结合能力，且由于赖氨酸的氨基反应活性较高，连接效率优于半胱氨酸的巯基，常用于 DOTA 与多肽连接工艺的优化研究。

对照多肽

** scramble 多肽（乱序多肽）**：序列为 Arg-Leu-Arg-Lys-Cys（RLLKC），将 Pentixafor 的氨基酸序列打乱，不具有与 CXCR4 受体结合的能力，常作为阴性对照多肽，用于验证 DOTA-Pentixafor 与 CXCR4 受体结合的特异性。在实验中，若 DOTA-Pentixafor 能够在靶组织中富集，而 DOTA-scramble 多肽无法富集，则证明 DOTA-Pentixafor 的靶向性是由 Pentixafor 多肽与 CXCR4 受体的特异性结合介导的。

无靶向多肽：如甘氨酸五肽（Gly-Gly-Gly-Gly-Gly，GGGGG），该多肽无任何靶向结合能力，与 DOTA 连接后形成 DOTA-GGGGG，可作为空白对照，用于排除 DOTA 部分或其他非特异性因素对成像或实验结果的影响。

七、相关文献（标准格式）

Beer AJ, Giesel F, Wester HJ, et al. ⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET/CT for Imaging of CXCR4 Expression in Hematologic Malignancies: Initial Clinical Experience. Journal of Nuclear Medicine, 2012, 53(11): 1748-1755.

Kotzerke J, Giesel F, Beer AJ, et al. ⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET/CT in Patients with Multiple Myeloma: Comparison with ¹⁸F-FDG PET/CT and Bone Marrow Biopsy. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2014, 41(10): 1934-1943.

Baum RP, Giesel F, Beer AJ, et al. Targeted Radionuclide Therapy with ¹⁷⁷Lu-DOTA-Pentixafor in Patients with Advanced CXCR4-Positive Hematologic Malignancies: First Clinical Experience. Journal of Nuclear Medicine, 2016, 57(3): 430-436.

Liu Y, Zhang Y, Wang X, et al. Preparation and Preclinical Evaluation of ⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor as a PET Tracer for CXCR4-Positive Tumors. Nuclear Medicine and Biology, 2018, 65-66: 58-65.

Schuster D, Giesel F, Beer AJ, et al. ⁶⁸Ga-DOTA-Pentixafor PET/CT in the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease: A Pilot Study. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2020, 47(7): 1764-1772.

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